NIPD ist die Abkürzung für den Begriff Nicht-invasive Pränataldiagnostik, NIPT die Abkürzung für Nicht-invasiver Pränataltest. Mit dem Begriff Pränataldiagnostik, abgekürzt auch PND, werden unterschiedliche Verfahren (invasive und nicht-invasive Methoden) vorgeburtlicher Diagnostik bezeichnet. Diese Verfahren dienen dazu, Risikoschwangerschaften, Risikogeburten und Gesundheitsstörungen frühzeitig zu erkennen und somit Gefahren für Leben und Gesundheit von Mutter und Kind rechtzeitig abzuwenden.

Unter nicht invasive Verfahren der PND fallen solche vorgeburtliche Untersuchungen, die nicht in den Körper von Mutter oder Kind eingreifen. Hierzu zählen verschiedene Arten der Sonographie (Ultraschalluntersuchungen) sowie serologische Untersuchungen (Blutuntersuchungen der Mutter). Zu den Ultraschalluntersuchungen gehören beispielsweise das Ersttrimester-Screening , das Präeklampsie-Screening , der Organultraschall und Doppleruntersuchungen. Zu den Blutuntersuchungen gehören beispielsweise die Bestimmung von PAPP-A und des freien ß-HCG im Rahmen des Ersttrimester-Screenings sowie molekulargenetische Tests. Letztere dienten anfänglich nur der Bestimmung des Risikos der häufigsten autosomalen Trisomien, nämlich der Trisomien 13, 18 und 21. Danach konnten Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen X und Y (Turner-, Triple X-, Klinefelter- und XYY-Syndrom) sowie Triploidien und einige Mikrodeletionen analysiert werden. Inzwischen besteht die Möglichkeit auch einige sehr seltene autosomal dominante und autosomal rezessive Erbkrankheiten nachzuweisen.

Auf dem Markt sind verschiedene Anbieter, welche auch unterschiedliche Spektren an Testmöglichkeiten vorhalten. 

So kann beispielsweise nur der Panorama™-Test der Firma Natera Triploidien nachweisen. Er ist auch in der Lage mehrere Mikrodeletionen zu untersuchen, nämlich das DiGeorge-Syndrom, das Prade-Willi Syndrom, das Angelman Syndrom, das Cri-du-chat Syndrom und das Monosomie 1p36 Syndrom.

Über 80 Testmöglichkeiten auf Mikrodeletionen bietet der PreviaTest der Firma Eluthia.

Der Vistara Einzelgen-NIPT der Firma Natera untersucht einige autosomal oder X-chromosomal dominant vererbbare Skelett-, Herz- und neurologische Erkrankungen wie das Noonan Syndrom, die Achondroplasie, die Osteogenesis imperfecta, das Rett Syndrom und 21 andere Erkrankungen auf 30 Genen.

Der UNITY™ Test der Firma Eluthia  ist der weltweit erste pränatale Screeningtest auf die autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen Mukoviszidose, spinale Muskelatrophie, Sichelzellkrankheit und die α- und β-Thalassämien.

Weitere Testverfahren, mit denen  zellfreie DNA auf Chromosomenstörungen untersucht wird, sind z. B. der fetalis®-Test von amedes und der Harmony Prenatal Test® von Roche Diagnostics oder seit dem Jahr 2013 der PraenaTest® der Firma LifeCodexx.

Letzterer gibt derzeit eine Entdeckungsrate (Sensitivität) von ca. 99 % und eine Falsch-Positiv-Rate von 0,1 % für die Trisomie 21 an. Ausgehend von einer Population von 100 000 Schwangerschaften bedeuten eine Entdeckungsrate von 99 % und eine Falsch-Positiv-Rate von 0,1 %, dass von diesen 100 000 Schwangerschaften 100 durch ein falsch positives Ergebnis auffallen würden. Die durchschnittliche altersunabhängige Prävalenz der Trisomie 21 ist mit 1:500 nominiert; das heißt, dass von 100 000 Schwangerscaften 200 mit Trisomie 21 zu erwarten wären, von denen 198 mittels NIPD korrekt detektiert würden (99 %). Gleichzeitig bedeutete dies aber auch, dass von den insgesamt 298 testpositiven Schwangerschaften (100 falsch positive und 198 richtig positive) eben nur 198 tatsächlich eine Trisomie 21 haben, was einem positiven prädiktiven Wert von 66 % entspräche.

Der Grund für falsch-negative bzw. falsch-positive Testergebnisse liegt darin, dass das der Schwangerschaft zugeordnete Erbmaterial hauptsächlich dem Mutterkuchen enstammt. Dessen Erbgut muss aber nicht zu 100 % dem des Feten entsprechen.
Bei der Analyse anderer chromosomaler Störungen sind die Testverfahren weniger genau. So liegen die Erkennungsraten für eine Trisomie 18 bei ungefähr 97 %, für eine Trisomie 13 bei ungefähr 92 % und für XY-chromosomale Störungen bei ungefähr 93 %. Und je seltener eine Erkrankung ist, auf die untersucht wird, umso häufiger sind falsch positive Befunde.

Alle oben genannten Raten beruhen auf Metaanalysen von Hochrisiko-Kollektiven. In einer primären Screening-Situation, also bei einem Niedrigrisiko-Kollektiv,  rechnet man mit Sensitivitäten von 96 % für die Trisomie 21, 93-94 % für eine Trisomie 18 und vielleicht 82 % für eine Trisomie 13. Testversager sind jeweils nicht berücksichtigt worden.

Eine Analyse dauert etwa 4-14 Werktage und kostet in Abhängigkeit von der Auswahl der Analysen unterschiedlich. Zuzüglich fallen Gebühren für die Beratung nach dem Gendiagnostikgesetz vor der Blutabnahme und zur Ergebnismitteilung an. Diese Kosten werden meistens nicht von den Krankenkassen übernommen. Als Voraussetzung für den Test wird die Durchführung eines Ersttrimester-Screenings mit auffälligem Ergebnis zugrunde gelegt, um die Untersuchung auf ein Hochrisiko-Kollektiv zu beschränken.

Seit dem 1. Juli 2022 ist der vorgeburtliche Bluttest auf die Trisomien 13, 18 und 21 in begründeten Einzelfällen und nach ärztlicher Beratung Leistung der gesetzlichen Krankenversicherungen geworden.

Die Ausfallrate (Testversager) aufgrund eines zu geringen Gehalts an Erbmaterial der Schwangerschaft im mütterlichen Blut liegt bei ungefähr 3 %. Ein zweiter Testansatz liefert in 4/5 Fällen dann ein verwertbares Ergebnis. Untersucht man nur die Trisomien 13, 18 und 21, so stellt man fest, dass sich unter den Testversagern 6-8 % der Trisomien 13 und 18 befinden, während der Anteil der Trisomien 21 unter den Testversagern nicht erhöht ist. Je höher die sogenannte fetal fraction ist um so sicherer ist das Testergebnis. Man postuliert eine fetal fraction von mindestens 4 %, gut soll sie ab 6 % sein.

Das mütterliche Gewicht beeinflusst stark die Quote der Testversager. Bei über 100 kg Körpergewicht liegt diese bei ca. 15 %.

Ein molekulargenetischer Test kann ab der vollendeten neunten Schwangerschaftswoche (SSW 9+0 p.m.; post menstruationem) durchgeführt werden. Die fetal fraction pro Woche steigt um ca. 0,1 %.

Fazit:

• Nicht-invasive Pränataltests ermöglichen es, die drei häufigsten Chromosomenstörungen beim Feten mit hoher Wahrscheinlichkeit vorherzusagen.
• Für nicht-invasive Pränataltests ist lediglich eine Ultraschalluntersuchung oder einfache Blutabnahme erforderlich, von der kein Risiko für den Feten ausgeht, im Gegensatz zu Amniozentese und Chorionzottenbiopsie, die in seltenen Fällen zu einer Fehlgeburt führen können.
• Ein positives Testergebnis bedeutet keine sichere Diagnose. Hierfür ist nach wie vor ein invasives Verfahren erforderlich.
• Ein negatives Testergebnis ist keine Garantie dafür, das ein gesundes Kind zur Welt kommt, da Trisomien nicht mit 100-prozentiger Sicherheit ausgeschlossen werden können und nur etwa 10 % der Fehlbildungen ausmachen.

10 goldene Regeln für die Durchführung eines NIPT:

1. NIPT erfordert eine ärztliche Aufklärung und genetische Beratung nach GenDG.
2. NIPT erlaubt derzeit zuverlässige Aussagen zur Wahrscheinlichkeit einer Trisomie 21, 18 und 13, jedoch keine Aussagen zu strukturellen Fehlbildungen. Diese machen den Großteil der perinatal relevanten Anomalien aus. Auch lassen sich die meisten anderen Chromosomenstörungen und syndromale Erkrankungen nicht erkennen.
3. NIPT erfordert eine qualifizierte Ultraschalluntersuchung idealerweise vor der Blutabnahme.
4. Bei Fehlbildungen oder erhöhter Nackentransparenz ist die diagnostische Punktion Mittel der Wahl um komplexere Chromosomenstörungen erkennen zu können und um einen unnötigen Zeitverlust zu vemeiden.
5. NIPT-Untersuchungen sollen nicht ohne Bestimmung des Anteils der fetalen (eigentlich plazentaren) zellfreien DNA erfolgen. Die "fetal fraction" ist ein Qualitätsparameter mit großem Einfluss auf die Testgüte.
6. Ein ergebnisloser NIPT ist ein abklärungsbedürftiger Befund.
7. NIPT ist ein Screening-Test. Bei einem auffälligen NIPT ist eine diagnostische Punktion anzubieten. Die Indikationsstellung zum Schwangerschaftsabbruch darf nicht auf einem isolierten NIPT-Befund beruhen.
8. NIPT auf Veränderungen der Geschlechtschromosomen solte nicht routinemäßig durchgeführt werden.
9. Der Einsatz von NIPT zur Bestimmung des Risikos für seltene autosomale Aneuploidien, strukturelle Chromomenstörungen, insbesondere Mikrodeletionen und monogenetische Erkrankungen beim Feten kann derzeit nicht generell empfohlen werden.
10. Bei Zwillingsschwangerschaften, nach künstliche Befruchtung und bei Adipositas hat NIPT eine höhere Versagerquote und es liegen nur eingeschränkt Daten zur Testgüte vor.
    

Allgemeine Kenndaten:

• Sensitivität (Richtig-Positiv-Rate): Wieviele tatsächlich betroffene Feten werden vom Test als auffällig erfasst?
• Spezifität (Richtig-Negativ-Rate): Wieviele tatsächlich nicht betroffene Feten werden vom test als unauffällig charakterisiert?
• Positive Predictive Value (PPV, positiver Vorhersagewert): Wie wahrscheinlich ist es, dass bei auffälligem Test der Fet tatsächlich betroffen ist?
• Negative Predicitve Value (NPV, negativer Vorhersagewert): Wie wahrscheinlich ist es, dass bei unauffälligem Test der Fet tatsächlich nicht betroffen ist?